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Dalla ricerca italiana entrectinib: grande efficacia e tollerabilità, selettivo contro diversi tumori, ora in fase II in Europa e USA (2)

Milano (Italia), 23 maggio 2016 – Considerato uno dei farmaci più interessanti al recente congresso AACR -American Association for Cancer Research- di New Orleans, entrectinib, che inibisce selettivamente gli oncogéni TKR, ROS e ALK, è nato nel Centro Ricerche di Nerviano e sviluppato in collaborazione con l'Istituto Nazionale dei Tumori e l’Ospedale Niguarda.

La ricerca “made in Italy” ha prodotto un farmaco potente e selettivo, un ottimo esempio di medicina di precisione, che grazie alla sperimentazione congiunta tra il Centro Ricerche di Nerviano, l’Istituto Nazionale dei Tumori e il Niguarda Cancer Center, ha mostrato, nell'ambito di uno studio di Fase I, un’ottima tollerabilità e un'intensa efficacia clinica in pazienti con tumori di diverso tipo, selezionati in base al profilo molecolare. I dati sono stati presentati al Meeting annuale dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR) ed è già attiva la Fase II della sperimentazione clinica che potrà portare alla registrazione del farmaco.


La molecola è frutto della ricerca innovativa di Nerviano, basata sulla piattaforma chinasica, in grado di generare molecole selettive per i diversi bersagli chinasici attivati. Entrectinib inibisce selettivamente le chinasi TRK, ROS e ALK, presenti in tumori del polmone, del colon, nel neuroblastoma e in molti altri tumori solidi, seppure con basse frequenze. Ciascuna di queste chinasi può diventare un oncogene in conseguenza di alterazioni del DNA che ne inducono l’espressione e l’attivazione in alcuni specifici tumori. I tumori portatori delle chinasi riarrangiate ed attivate sono dipendenti da queste per la proliferazione e la sopravvivenza e l’inibizione da parte di entrectinib ne causa la morte cellulare. I pazienti idonei al trattamento vanno identificati attraverso uno screening molecolare del tumore, che confermi la presenza del riarrangiamento di uno dei bersagli del farmaco.

Recentemente, nel corso del meeting AACR di New Orleans, sono state presentate le ottime risposte osservate dopo trattamento con entrectinib durante i primi due studi di fase I su un totale di 119 pazienti, dove si è osservato un tasso di risposta oggettivo del 72%. In particolare, il 79% dei pazienti trattati per la prima volta con un inibitore di chinasi ha risposto al trattamento con il farmaco. Le risposte sono state osservate in diverse tipologie di tumori, quali il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel carcinoma delle ghiandole salivari simil mammario MASC, nell'astrocitoma, nel carcinoma del colon-retto, nel carcinoma a cellule renali, nel melanoma e nel fibrosarcoma infantile, tutti portatori di oncogéni TRK, ROS o ALK.

"Le risposte ad entrectinib, la molecola nata dalla sperimentazione nei nostri tre centri italiani, sono state sorprendenti.  commenta il professor Filippo De Braud, direttore del Dipartimento e della Divisione di Oncologia Medica dell’Istituto Nazionale dei Tumori La maggior parte di queste risposte sono state osservate sin dal primo momento temporale in cui erano state previste, tra le 4 e le 8 settimane". Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha avuto una risposta alla terapia in corso per 6 mesi, in molti casi per più di un anno. Un paziente continua a rispondere dopo più di 2 anni.

“La medicina di precisione si può fare per davvero, anche in Italia, quando si mettono a sistema le diverse competenze esistenti e si sviluppa un linguaggio comune tra ricercatori e clinici che è alla base della ricerca traslazionale, fondamentale per lo sviluppo dei nuovi farmaci. In questo senso, centri come l’Ospedale Niguarda con il Niguarda Cancer Center si sono dimostrati una piattaforma formidabile per questa e altre terapie oncologiche di precisione” commenta il professor Salvatore Siena, direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia del Niguarda Cancer Center e professore di Oncologia Medica dell’Università degli Studi di Milano.

“Siamo orgogliosi dei risultati raggiunti ad oggi – aggiunge il dottor Andrea Agazzi, presidente di NMS Group.  Lo sviluppo di entrectinib, proprietà intellettuale di Nerviano Medical Sciences, rappresenta, infatti, un esempio concreto della capacità del nostro Gruppo di unire ad una scienza eccellente la capacità di gestire i complessi processi necessari a trasformare una scoperta iniziale in un farmaco innovativo. Per entrectinib c’è ancora strada da fare ma la direzione e la strategia ci sembrano quelle giuste. In tutto questo non dimentichiamo il valore di fare Impresa in un territorio davvero ricco di eccellenze, come quelle che ci stanno accompagnando per entrectinib.”

“Uno dei più importanti successi della nostra ricerca è stata l’ottimizzazione preclinica del farmaco, con l'obiettivo di renderlo in grado di attraversare la barriera emato-encefalica dei pazienti, obiettivo raggiunto con entrectinib”   commenta la dottoressa Elena Ardini, responsabile del progetto presso il Centro ricerca di Nerviano Medical Sciences. I pazienti con un tumore primario al cervello o con metastasi cerebrali hanno sperimentato l'eccezionale attività intracranica del farmaco. In un caso presentato all’AACR, un paziente con NSCLC ha mostrato addirittura una forte riduzione del 47% del volume nel tumore del polmone dopo 26 giorni, e allo stesso tempo, le metastasi cerebrali sono completamente scomparse. Dopo quasi un anno, le lesioni polmonari sono diminuite del 79%, e le lesioni cerebrali non si sono ripresentate.

Sulla base dei dati ottenuti finora, è già iniziata la fase II della sperimentazione mondiale di entrectinib, potenzialmente registrativa, aperta ai pazienti con un oncogéne NTRK, ROS1, o ALK, nella quale continueranno ad essere coinvolti anche i centri italiani.


 
AACR meeting 2016: Nerviano Medical Sciences presents data on two novel, potent and highly selective anti-tumor agents.

Nerviano, Italy, April 14th – Nerviano Medical Sciences will present two posters at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2016, April 16-20, New Orleans, Louisiana, USA.
New data will be presented regarding a novel potent and highly selective PARP-1 inhibitor, that potentially represents a significant advancement over currently available agents, which target both PARP-1 and -2. NMS-P293 is selectively active on tumor cell lines defective in the HR DNA repair pathway, such as BRCA and pTEN mutated lines, while sparing DNA repair proficient cells and normal myelocytes. Its highly favorable preclinical characteristics make this compound a promising candidate for further development.

 
The second presentation regards novel, potent and selective ATP-competitive MELK kinase inhibitors identified by means of high-throughput screening of the Nerviano Medical Sciences proprietary compound collection. MELK gene expression levels correlate inversely with poor prognosis in breast cancer, prostate cancer and glioblastoma patients, with recent findings also underlining the oncogenic role of this kinase in triple negative breast cancer (TNBC), a category of high-grade and invasive tumors.
 
Presentation title: NMS-P293, a novel potent and selective PARP-1 inhibitor with high antitumor efficacy and tolerability
Authors: Alessia Montagnoli et al
Meeting: AACR Annual Meeting 2016, Abstract number 1223
Presentation Time: Monday, Apr 18, 2016, 8:00 AM -12:00 PM

Presentation title: 3795: Novel and selective MELK kinase inhibitors active in breast cancer cell lines
Authors: Patrizia Carpinelli et al
Meeting: AACR Annual Meeting 2016, Abstract number 3795
Presentation Time: Tuesday, Apr 19, 2016, 1:00 PM - 5:00 PM

The full abstracts can be found on the conference website: http://www.aacr.org
 
Oxford BioTherapeutics Licenses Nerviano Medical Sciences’ Drug-Linker Technology to Develop Novel Antibody Drug Conjugates
Oxford, UK; San Jose, CA and Nerviano, Italy – 04th April 2016 – Oxford BioTherapeutics (OBT), a company developing a range of innovative Antibody Drug Conjugates (ADCs) for the treatment of cancer and Nerviano Medical Sciences (Nerviano), a company of the NMS Group dedicated to the discovery and development of breakthrough treatments for cancer today announce that they have signed a license agreement that will allow OBT to utilise Nerviano’s novel ‘payload’ (drug-linker) technology to expand its ADC development portfolio, which is designed to meet multiple unmet needs in the field of cancer.
 
Under the agreement, OBT has licensed Nerviano’s payload technology for an exclusive OBT target for development of an ADC. The agreement also allows for evaluation of additional ADC development candidates with favourable activity/safety profiles, for which OBT will have the opportunity to exercise options to further licenses to the drug-linker technology on an antigen-exclusive basis. As a result of this agreement, Nerviano will receive undisclosed fees, development linked milestones and royalties for granting OBT access to its technology. Nerviano will lead the effort in the manufacture and supply of its novel drug-linker technology.
 
OBT’s current ADC pipeline has been generated using the Company’s proprietary OGAP® targeting platform, and includes novel antibodies and proven drug-linker technologies accessed from leading companies in the field. The deal with Nerviano gives OBT access to a new payload technology based on a next-generation duocarmycin analogue.
 
Nerviano’s novel drug-linker technology of new DNA intercalating agents is based on a proprietary thienoindole scaffold, characterized both by potent antitumor activity and by physicochemical properties that are highly compatible with deployment as antibody payloads. Nerviano’s core technologies in the field further include: medicinal chemistry expertise, know-how for establishing proof of concept, GMP manufacturing of payloads as well as efficacy and safety profiling of ADC’s.
 
Christian Rohlff, CEO of OBT, commented: “We are making excellent progress towards our goal of becoming a world leader in developing ADCs for the treatment of cancer. We are very pleased to have signed today’s deal with Nerviano as it provides us with access to its next generation drug linker technology for ADCs. We are looking forward to working with the Nerviano team to develop additional ADC candidates that are designed to address unmet needs in cancer.”

Andrea Agazzi, President of NMS Group, commented: “We are pleased to have signed this licensing deal with OBT. We believe that their expertise in ADCs will allow us together to fully capitalise on the significant potential of Nerviano’s next generation drug linker technologies to develop the ADCs that are clearly needed to improve the lives of patients with cancer.”

About Oxford BioTherapeutics:
Oxford BioTherapeutics is a privately-held biotechnology company which is developing a range of innovative antibody-based therapeutics with antibody drug conjugate (ADCs) and immuno-oncology approaches for the treatment of cancer. The company’s therapies are directed at targets selected from an exclusive cancer proteome database generated on its proprietary OGAP® platform targeting cell surface proteins. These incorporate novel antibody and drug-linker technologies accessed from leading companies in the field. OGAP® is the world’s largest cancer library with over 5,000 cancer cell proteins providing unique, highly-valuable oncology targets.

Oxford BioTherapeutics entered a strategic agreement with Menarini in 2012 to accelerate the development of its ADCs, under which Menarini provides clinical and manufacturing expertise and potential investment of up to $1 billion, plus potential milestone and royalty payments, in exchange for commercial rights in Europe, Asia and Latin America. Oxford BioTherapeutics retains commercial rights in the US and Japan.

Oxford BioTherapeutics has a strong management team with significant experience in developing antibody-based therapies. The company is based in Oxford, UK and San Jose, CA.

For further information, please see, www.oxfordbiotherapeutics.com 

 

Accelera appointed as a member of EU-NETVAL.
Nerviano, Italy – 01st February 2016 – Accelera is pleased to inform that its test facility has been selected for inclusion within the European Union Network of Laboratories for the Validation of Alternative Methods (EU-NETVAL), established by the EU Commission in context of Directive 2010/63 for the protection of animals used for scientific purposes.
 
EU-NETVAL's mission is to provide support for EURL ECVAM validation studies that serve to assess the reliability and relevance of alternative methods that have a potential to replace, reduce or refine (3Rs) the use of animals for scientific purposes.
The selection was based on specific technical skills, competence, and compliance to the existing guidance on Good Laboratory Practices (GLP).
 
The appointment of Accelera Srl within EU-NETVAL recognizes both the scientific excellence of its Team, and its proactivity in the identification and development of new alternative methods aimed at the translation into regulatory testing of the 3Rs concept, and finally contributing to overall animal welfare principles.
 
General information on EU-NETVAL is available on their website at eurl-ecvam.jrc.ec.europa.eu/eu-netval

 

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