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Pipeline

L’attuale portfolio delle molecole in sviluppo comprende composti antitumorali in fase I-II, oltre a programmi in avanzato stadio di valutazione preclinica e attività di target validation e early discovery. La pipeline include svariati programmi condotti in collaborazione con terzi.

pipelined Si tratta di un inibitore di B-Raf, un target molecolare di alta rilevanza in diversi tumori solidi come il melanoma o il carcinoma colorettale, attualmente in fase avanzata di sviluppo. È un inibitore selettivo delle tirosino-chinasi ALK, ROS e TRK, che sono espresse in forma alterata (“riarrangiata”) ed attivata in una frazione di varie tipologie di tumori. Il farmaco ha già mostrato significativa attività clinica, con risposte obiettive in tumori del polmone ROS, TRK o ALK positivi, in neuroblastoma con ALK mutato e in un paziente di carcinoma colorettale TRK positivo, dove per la prima volta è stata osservata una risposta in seguito a trattamento con un farmaco inibitore di TRK. È un inibitore selettivo di alcune chinasi, inizialmente caratterizzato per la potente attività inibitoria del complesso CDK2/ciclinaA. Milciclib ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento dei timomi/carcinomi epiteliali del timo, sia da parte della Commissione Europea che dell’americana FDA. Si tratta di un inibitore di TTK/MPS1, una chinasi che svolge un ruolo nella regolazione e controllo della separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. TTK/MPS1 è un bersaglio innovativo, altamente espresso in diversi tumori, la cui inibizione porta a morte le cellule tumorali. La valutazione clinica della molecola è in corso. NMS-P937 è un inibitore specifico della proteina “polo-like kinase 1” (PLK1), somministrabile per via orale. PLK1 è una serina/treonina chinasi cruciale per la regolazione del ciclo cellulare, in particolare della mitosi. In seguito all’arresto in mitosi, il prodotto è in grado di indurre apoptosi sia nelle linee cellulari che in modelli xenograft di tumore, con un meccanismo PLK1-dipendente. NMS-P937 ha mostrato di poter essere combinato efficacemente con terapie citotossiche in uso in diverse tipologie di tumore, inducendo regressione del tumore. Un potente citotossico derivato dalle antracicline che viene coniugato a diversi anticorpi per uso terapeutico. Oxford BioTherapeutics (OBT) ha ottenuto in licenza la tecnologia ADC-PAYLOAD di NMS per applicarla ad un proprio bersaglio molecolare mediante lo sviluppo di uno specifico ADC. MediaPharma S.r.l. ha ottenuto in licenza la tecnologia PAD-PAYLOAD di Nerviano per lo sviluppo di un ADC contro un bersaglio esclusivo di MediaPharma. Una serie chimica di potenti inibitori di una chinasi la cui attività è implicata in diversi tumori solidi e leucemie. Danusertib è un potente inibitore delle chinasi Aurora e Abl (inclusa la mutazione T315I). Le chinasi Aurora sono essenziali per la proliferazione cellulare come regolatori chiave di diverse fasi della mitosi e sovraespresse in diversi tumori. Danusertib ha già dimostrato attività clinica sia in tumori solidi che ematologici, quando somministrato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antitumorali. Recenti risultati preclinici mostrano che danusertib è particolarmente attivo contro modelli di neuroblastoma con il gene N-Myc amplificato e di altri tumori neuroendocrini con la stessa alterazione genica (per esempio NEPC, SCLC), suggerendo che il prodotto potrebbe possedere un potenziale clinico particolarmente elevato nei confronti di queste patologie. Questo è un inibitore potente e selettivo dei bersagli CSF1R, FLT3 e KIT. Mutazioni attivanti di queste chinasi sono coinvolte nella patogenesi dei tumori stromali gastrointestinali (GIST), di alcune leucemie (in particolare, AML) e di altri tumori solidi, tra i quali alcuni sottotipi di melanoma. L’inibizione di CSF1R è altresì considerata un approccio promettente per colpire i macrofagi tumore-associati, cellule del sistema immunitario che cooperano con il tumore per evadere la risposta immunitaria. L’avviamento degli studi clinici di NMS-088 è previsto per il 2017. Nerviano sta sviluppando un inibitore di PARP-1, potente e altamente selettivo, che rappresenta un significativo miglioramento rispetto ai prodotti competitori. NMS-P293 è selettivamente attivo su linee cellulari tumorali che presentano difetti nei meccanismi di riparo del DNA mediante ricombinazione omologa, quali quelle con mutazioni nei geni BRACA1 e PTEN, risparmiando linee proficienti in questi meccanismi e mielociti normali. Le caratteristiche di efficacia e tollerabilità molto favorevoli del prodotto emerse negli studi preclinici lo confermano come candidato per lo sviluppo clinico nel 2017. Il portfolio dei progetti di NMS in fase di discovery include bersagli innovativi quali oncogeni “driver” della malattia, meccanismi che regolano il ciclo cellulare e del riparo del DNA, target metabolici e immuno-oncologici, oltre a nuovi ADC payloads. La tecnologia drug-linker di Nerviano comprende molecole proprietarie appartenenti alla classe dei tienoindoli, in grado di intercalarsi nel DNA, caratterizzate da una potente attività tumoricida. Le tecnologie di Nerviano in questo campo includono: competenza di chimica medicinale, know-how per validare il meccanismo d’azione, la produzione GMP dei drug-linker e la valutazione di efficacia e sicurezza degli ADCs.
 
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